近日，我院闫亚平教授团队在PNAS上发表一项突破性研究成果，首次揭示多发性硬化症（MS）治疗药物那他珠单抗（Natalizumab）加重视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的分子机制，为这一罕见且凶险的自身免疫病带来了全新的治疗靶点和策略。该研究题为“Natalizumab exacerbates astrocytopathy in NMOSD via blockade of endothelial VCAM1–astrocytic integrin α4 interaction”，不仅澄清了多年来困扰临床医生的“MS有效药为何加重NMOSD”的悖论，也为靶向星形胶质细胞的精准治疗奠定了关键实验基础。
视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种严重的中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘疾病，常表现为视神经炎和长节段横贯性脊髓炎，病情反复发作，可导致失明、瘫痪等严重神经功能损伤。尽管NMOSD与MS临床症状相似，但两者的病理特征本质与治疗反应截然不同。临床上，包括那他珠单抗在内的多种MS有效治疗药物，不仅对NMOSD患者无效，反而会显著加重病情，这一反常现象背后的机制长期以来尚未明确。
研究团队通过系统的机制探究，明确了星形胶质细胞在NMOSD病程中的“保护者”角色。研究发现，那他珠单抗通过阻断内皮细胞表面的血管细胞黏附分子1（VCAM1）与星形胶质细胞表面的整合素α4（integrin α4）之间的相互作用，抑制星形胶质细胞的增殖与活化，从而加重NMOSD小鼠的星形胶质细胞损伤和脱髓鞘病变。而当星形胶质细胞特异性缺失整合素α4时，不仅NMOSD小鼠的疾病严重程度明显加剧，那他珠单抗诱导的负面效应也随之消失。进一步通过激活整合素下游PI3K信号通路，成功逆转了那他珠单抗导致的星形胶质细胞损伤，为开发靶向星形胶质细胞的NMOSD新型治疗策略提供了直接实验依据。
本研究首次揭示了星形胶质细胞“VCAM1-integrin α4”信号轴在NMOSD发病机制中的关键作用，明确了星形胶质细胞增殖在疾病保护中的核心功能。这一发现颠覆了以往对星形胶质细胞在脱髓鞘疾病中角色的传统认知，也为阐明“MS药物加重NMOSD”的临床悖论提供了清晰的分子解释。更重要的是，该研究为NMOSD的精准治疗开辟了全新方向，靶向星形胶质细胞的保护性通路，或将成为未来自身免疫性神经系统疾病干预的重要手段。从临床困惑到机制突破，再到潜在治疗策略的提出，这一系列工作展现了基础研究与临床问题紧密结合。我们期待为无数NMOSD患者带来治疗希望。
本研究的通讯作者为我院闫亚平教授，博士后崔婷婷、研究生温晴、安子暄为共同第一作者。研究工作得到了国家自然科学基金、陕西省自然科学基金及中央高校基本科研业务费等项目的资助。
文章链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2520566123
